《众病之王：癌症传》—了解下癌症

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Oct 26, 2021
在没看《永生的海拉》前，通过他人的解释业已知道海拉细胞就是癌症细胞。看过该书后，也就知道了，所有的癌症细胞都有无限自我复制的能力。这本身就是癌症细胞的特征。于是，接着看的，自然就是这本收藏很久的《众病之王：癌症传》。
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说句题外话，好像美籍印度裔人不止在软件业牛逼，在医学界好像也很厉害？这是我看的第二部印度裔人写的医学科普书了。之前一部是《最好的告别》，不同的是，《最好的告别》中所秉持的临终关怀的态度，在作为临床和医学研究专家的本书作者看来，似乎不怎么以为然。

被更新的知识点

  • 癌症有很多种，能被切除的只是冰山一角。
  • 靶向药针对的基因，是癌症细胞的基因片段。
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以下内容全部"复制"自悉达多·慕克吉（Siddhartha Mukherjee）的《众病之王：癌症传》（The Emperor of All Maladies）

古代有关癌症的记录与知识

远古对于癌症的记录

到目前为止，所知的人类对癌症的第一次记录，是公元前17世纪的埃及的莎草纸（1862年发现），转录的是公元前2625年古埃及伟大的医生印和阗的笔记。里面记录了他作为医生对于48个病症的描述以及治疗方法。其中第45个对乳腺癌作了精确的描述：乳房上拱起的肿块，又硬又凉，且密实如河曼果，潜伏在皮肤下蔓延……不同于该手册其他病例下均有治疗讨论，在这个病例的“治疗”项下，写了“没有治疗方法”。
人类再一次记录癌症，一直要到这之后的1000多年。公元前440年左右，希罗多德（Herodotus）在《历史》（ Histories）的一书中记载，波斯皇后阿托莎突然患上了一种不寻常的疾病。阿托莎是赛勒斯（Cyrus）的女儿，也是大流士（Darius）的妻子。大流士不仅继承了阿契美尼德王朝帝位，也继承了以残暴著称的统治手段，国土从地中海的吕底亚跨越到波斯湾的巴比伦。阿托莎皇后在位期间，发现自己的乳房上有一块流血的肿块，可能是由一种特别恶性的炎性乳腺癌造成的（在炎性乳腺癌中，恶性肿瘤细胞侵入乳房的淋巴结，造成红肿）。这一次的记录，还附加了人类第一次对于癌症的手术记录：一名叫德摩西迪斯（Democedes）的希腊奴隶说服了她——让他来帮助她切除肿瘤。
以上记录毕竟只是书面的，有可能仅仅是“真正的肿瘤”，也可能只是脓肿、溃疡、疣或痣。位于阿塔卡马沙漠北部边缘的秘鲁南部平原的千年墓地，这里掩埋了Chiribaya部落成员的遗骸，由于温暖干燥的自然环境，这些尸骸都成了木乃伊。明尼苏达州大学Duluth分校的专长以古标本研究为主的古病理学家，Arthur Aufderheide教授，于1990年在一片约有140具尸体的干化大坟中的一位35岁左右的女性左上臂上，摸到了一个坚硬的“球状肿块”，里面充满了骨针……

癌症名称的由来

公元前约400年的希波克拉底时代，一个描述癌症的词语“Karkinos”首先出现在了医学文献中，它来自于希腊语“螃蟹”一次。肿瘤，以及它周身蔓生的肿胀血管，让希波克拉底想到了挥脚挖沙的螃蟹。
“Onkos”在希腊语中表示一种分量或负载，或者更通常地表示一种负担——癌症被设想为身体上承载地一种负担。这个词还在古希腊的舞台上用来描述一种悲剧角色的面具，这种角色头上往往戴着一个笨重的锥状物，象征着其所承载的心理负担。现代肿瘤学的用语“oncology”正式脱胎于此字。

在受黑胆汁影响的时代

克劳迪亚斯·盖伦（Claudius Galen，逝于199年）曾于公元160年左右在罗马行医，是一位颇具影响力的希腊医生，也是一位作家。盖伦认为癌症是黑胆汁瘀滞所致，因其被困在某处无从宣泄，所以凝结成纠缠的肿块。
黑胆汁致癌理论，对医学的影响长达一千多年。由于这种理论，手术切除肿瘤被认为治标不治本。在没有麻醉药和抗生素的中世纪，不做手术可能反而更好。
在“癌症是黑胆汁造成的，无法用手术去除”这个观念深入人心的时代，各种药物治疗层出不穷。令人叹为观止的治癌药物：铅制剂、砷的提取物、野猪的牙齿、狐狸的肺、尖锐的象牙、带壳的蓖麻、海底的白珊瑚、吐根、番泻叶，以及零碎杂凑的泻药和轻泻剂，还有用来对付难以忍受的疼痛的酒精和鸦片制剂。
17世纪，用螃蟹眼做的糊剂非常流行，能卖到5先令一磅——人们寄希望于以毒攻毒的效果。这一时代的药剂药膏与疗法变得越来越奇怪——山羊粪、青蛙、乌鸦的脚、臭甘菊、乌龟肝、圣水；或者覆手祝福，还有铅板压迫肿瘤，种种方式方法不一而足。

找不到的体液

16世纪的大学中的解剖学课程，极为荒谬无序。学校缺少专门的场所进行解剖演示，在进行解剖演示的主宫医院（Hospital Dieu）地下室中，讲师们需要在腐烂的尸体中清理出一条路才能行走，而狗则在一旁啃咬骨头和肌肉。
安德雷亚斯·维萨里（Andreas Vesalius）在1533年冬天，从布鲁塞尔来到巴黎大学准备学习盖伦的解剖学和病理学时，他面对的就是这样一个情况。当时他19岁。“除了位置错摆的八块腹肌之外，没有人曾经向我展示过另一块肌肉，也没有任何骨骼，更不要说神经、静脉和动脉的关联了。”更不用说引导用的器官图。
面对这种情况，维萨里准备绘制自己的“解剖学地图”。于是，巴黎附近的墓地中的骨头和尸体遭了难。绞刑场和墓地，是中世纪解剖学家的“便利店”，为维萨里提供了一具又一具的标本。他经常一天去两次，一次又一次地“劫掠”，从锁链上割下标本，偷运回自己地解剖室。
1538年，维萨里同提香（Titian）画室地一位艺术家合作，推出了他精心编制的画板和著作：详尽绘制的动脉和静脉的路线图，以及神经和淋巴结的位置。在某些画板上，他掀开组织层，暴露出其下精细的外科平面。或者从横剖面的角度切开大脑，以展示延髓池和脑室之间的关系。这相当于一种人工的CT扫描，但早于CT机几百年。
无论维萨里多么努力的检视人体，都无法找到盖伦所说的“黑胆汁”。“autopsy”（尸检）一词，源于希腊语“亲眼看见”；
  • 淋巴系统携带着青白色的水样液体；
  • 血管如预期一般充满了血液；
  • 黄胆汁存在于肝脏。
但是，盖伦所说的诱发“癌症和忧郁症的渗透性载体”黑胆汁，却无从得见。
维萨里当初发起的解剖学工程，本来是为拯救盖伦的理论的。但他最终埋葬了这个理论。
1793年，伦敦的解剖学家马修·贝利（Matthew Baillie）出本了《人体重要部位的病态解剖》（The Morbid Anatomy of Some of the Most Important Parts of the Human Body）。在这部教材中，肺癌大如一只橘子，胃癌有类似海绵一样的外观，睾丸癌有恶臭的深度溃疡。但都无法找到胆汁的通道。
曾经千百年来，根植于医患心中的黑胆汁通道以及“肿瘤中的体液”，终于从人类（医生）的图画中消失不见了。

现代医学中的癌症

癌症的种类

如果说白血病占据了液态癌症和固态癌症之间的模糊边界，那么霍奇金病就占据了另一个古怪的边界，它是一种介于局部癌症与系统性癌症之间的疾病。
肺癌，可能从在肺部的一个针状肿瘤开始，之后自我释放，突然转移到脑部；胰腺癌因喷雾般地把恶性细胞送入遥远的骨骼和肝脏而恶名昭著。

治疗方法及其演变

外科手术

马修·贝利的著作，为手术切除肿瘤奠定了知识基础。其实1760年代，他的舅父苏格兰外壳医生约翰·亨特（John Hunter）已经开始为患者切除肿瘤了。当时他还知识切除可移动的肿瘤，认为这是早期的原位癌。
1845年到1867年，麻醉术（乙醚）和防止术后感染的抗菌手段（石炭酸），这两项重要的发现扫荡了外科手术的阴霾。
从1850年到1950年，外科医生向癌症发起了大无畏的进攻——剖开身体，切除肿瘤。
对外科根治癌症的信心，已经防止癌症复发的信念，使得霍普金斯医院的霍尔斯特德将“根治性手术”发挥到了极致。胸大肌的切除，肩膀向内凹陷，就像一直在耸肩一样，手臂永远不可能向前伸或侧向展开。腋窝下面的淋巴结的切除，往往会破坏淋巴液的流通，使得手臂因液体累积而肿得像大象腿一般。这就是一种“肉刑”。可事实上，乳腺癌患者最终能否幸存，跟医生对乳房进行多大范围的手术，几乎没什么关系，它只取决于术前癌症的多大范围内扩散。

放疗

X射线选择性的杀灭快速分裂细胞的能力，受到了癌症研究者的重视。就在伦琴发现X射线一年后的1896年，21岁的米埃尔·格拉比（Emil Grubbe）在芝加哥研读医学时突然灵光一闪，想到可用X射线来治疗癌症。
1896年3月29日，格拉比临时制作了一个X射线管，来照射罹患乳腺癌的老年妇女罗丝·李（Rose Lee）。连续18个晚上后，乳腺肿瘤发生了溃烂和紧缩，这是X射线治疗史上第一例有文献记录的局部反应。
20世纪初，距离伦琴发现X射线不足10年，X射线治疗室已经在欧洲和美国不断涌现。放射肿瘤学诞生了。1902年距离夫妇发现镭之后，外科医生已可凭恃强烈数千倍的射线能量治疗肿瘤。
为了使原位病灶获得更高计量的X射线辐射，镭被灌入金线，直接置入肿瘤内部。外科医生将氡片植入患者腹部治疗腹内肿瘤……
到20世纪三、四十年代，各类期刊上都有生产过剩的镭的广告以期卖给一般人。真空管技术也齐头并进，50年代中期，形形色色的射线管可以向所有的癌组织投放高剂量的X辐射。
放射治疗的两个局限：
一、只能进行局部照射，对已转移的效果很少；
二、辐射同样会造成癌变。

化疗

19世纪50年代中期，印度和埃及的棉花不断运往英国，使得英国的布料加工行业成了一项欣欣向荣的商业。在1851年到1857年间，英国印染品从每年600万件涨到了2700万件。1784年，棉制品占英国出口总量的6%，而1850年代，比例达到了50%。
纺织工业的繁荣带动了染色工业的兴盛。从天然材料中提取染料的复杂性，以及印花工序中需要的增稠、媒染和溶解等化学剂，经常需要数星期才能染色完成。使得纺织业需要专业的化学家来溶解漂白剂和清洁剂，监督染料提取，找到加快着色的方法。
1856年，18岁学生威廉·珀金（William Perkin）无意间发现了“染料中的圣杯”：苯胺紫（anilinemauve）。它的母体化合物可以用作其他染料的基础材料，使一种侧链多样的化学结构，可产生一系列的鲜艳色彩。
在德国，由于收到纺织业的刺激，染色工业得到国家补贴，再由经济增长推波助澜，合成化学焕发出勃勃生机。1883年德国出产的仿天然洋红色的亮红色化学染料，年产量高达12000吨，远超伦敦珀金工厂的产量。德国化学家快速生产出色彩更艳、品质更优、价格更便宜的化学制剂，横扫整个欧洲纺织业。80年代中期，德国已称为领跑者。
随着染料工业的大获成功，化学家不仅合成染料和溶剂，还开始向整个新型分子的领域进军，开发包括酚、醇、溴化物、生物碱和酰胺等自然界没有的化学物质。70年代后期，德国的合成化学家创造出大量的化学分子，全部不知道这些分子该用于何处而被束之高阁。
1878年，莱比锡的24岁医学院学生保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）发现，苯胺衍生物可以对细胞进行局部染色，某种特定结构因着色被凸显出来，而其余部分被忽略。这种染料可以区分藏在细胞中的化学物质，与其中一些结合，而放过其他部分。
1882年，埃尔利希在罗伯特·科赫（Robert Koch）协助下发现了分枝杆菌（mycobacteria），科赫曾发现它是肺结核的病因。几年后，埃尔利希发现，某些毒素注入动物体内后，能够产生“抗毒素”（后被称为“抗体”），它以超常的特异性结合毒素并使其失活。他从马的血液中提纯了抗白喉毒素的特效血清。埃尔利希推断，如果生物学是一场精心安排的拼图游戏，那么如果由某种化学物质可以区分细菌细胞和动物细胞，并且能够杀灭前者而不触及宿主，岂不更好？“化学疗法”——使用特定化学物质治疗疾病的这一概念出现了。
染色工业的化学品，如未被发掘的宝库一般，在埃尔利希早期生物学试验中发挥了关键性的作用。试验了几百种化学品后，埃尔利希与其合作者找到了第一种抗生素：一种鲜艳的红宝石色染料衍生物：“锥虫红”（Trypan Red）。
生物化学的宇宙向他敞开了大门：这是一个由各种特殊物质的分子组成、被不同寻常的规则所统治的天地。血液中，有些化合物从前体物变成活性药物，另一些则从活性药物变为失活分子。有些化合物随尿液排出，另外一些聚集在胆汁中，或是在血液中被立即分解。一种分子能在动物体内存活好几天，但它的化学表亲（只在关键的几个原子上由差别的一种变体）却可能在几分钟内就在体内消失。
1910年4月19日，在威斯巴登（Wiesbaden）的内科医学大会上，埃尔利希宣布发现了一个有“特异亲和性”的分子，这种新药被称为“化合物606”（compound606），可有效对抗引发梅毒的微生物——梅毒螺旋体（Treponemapallidum）。
锥虫红和化合物606的成功，证明了疾病只是病理上的锁，有待正确的分子将其解开。埃尔利希把自己的药物称为“神奇的子弹”，称为“子弹”是因为它们具有杀菌能力，而“神奇”则指其特异性。
从1904年到1908年之间，埃尔利希用他庞大的化学火药库，精心配备、设计了几套方案去寻找抗癌药物。他常识了酰胺、苯胺类、磺胺类衍生物、砷、溴化物和乙醇，无一奏效。对癌症有毒害作用的物质，都不可避免地连累正常细胞。
埃尔利希地化学物质能成功命中细菌，是因为细菌酶与人体酶有根本差异；但在癌症方面，癌细胞和人体正常细胞地相似，使得化学物质几乎不可能命中癌细胞。
1919年，美国病理学家爱德华和海伦·克伦巴尔夫妇（Edward 安定Helen Krumbhaar）分析了1917年7月12日比利时伊普尔小镇轰炸的幸存者，发现生还者的骨髓异于常人。正常的造血细胞已经干瘪，骨髓怪诞得像烧焦、炸毁得战场，明显地衰竭了。很明显，芥子气（氮芥）是一种只以骨髓为目标地化合物。
一直到20世纪40年代，路易斯·古德曼（Louis Goodman）和阿尔弗雷德·吉尔曼（Alfred Gilman）对芥子气的克伦巴尔效应（Krumbhaar effect）——这种毒气具有大量杀死白血细胞的能力大为着迷。多次试验后，他们发现药物在人体内产生了不可思议的缓解作用，肿胀的腺体不见了。
1947年12月28日，西德尼·法伯从苏巴拉奥和克尔特那里收到的新型叶酸拮抗剂——氨基喋呤（aminopterin），使天文数字的白细胞计数，突然停止了攀升，原地踏步。到新年之夜，技术下降到了峰值的1/6，接近正常。
耶鲁大学以南几百英里的伯勒斯·维尔康（Burroughs Wellcome）实验室的乔治·希钦斯（George Hitchings）的助手，立陶宛移民歌特鲁德·伊莱昂（Gertrude Elion）。于1955年找到了一个叫做6-巯(qiu)嘌呤（6-mercaptopurine或6-MP）的分子变体。最终发现，用6-MP治疗几天后，骨髓和血液中的白病细胞就会减少、消失。
1957年冬天，美国国家癌症研究所的朱布罗德、弗雷和弗雷瑞克在几个独立医院开展德试验，得出结论：只给一种药的反应并不很好，有效率介于15~20%。但当甲氨蝶呤和6-巯基嘌呤结合起来使用时，缓解率一下子达到了45%。到了1962年，白血病医学的指针很明确地指向了一个方向。如果两种药比一种好，三种比两种好，那么四种抗白血病药共同作用会产生什么效果呢？
20世纪50年代，来自中国盛京医科大学的李敏求，一直在做绒毛癌的实验。一种胎盘的癌症，比白血病更罕见，往往生长于妊娠异常的胎盘组织周围，之后很快转移到肺部和脑部而置人于死地。
绒毛癌细胞分泌一种标记物——一种叫“绒毛促性腺素”（hcg）地激素，这种蛋白质能在血液中被极其精准地测量出来。在预定地化疗末期，hcg水平已经下降到可以忽略地量值，但没有变成完全地正常状态。他推断，血液中的激素是癌症的指纹，如果它仍然存在，那么癌症仍然在体内某处隐藏着。尽管肿瘤消失了，他推测病人并未完全治愈。他不顾更多轮化疗产生的更强毒性，固执地持续给药，直至hcg水平降到零。
尽管他因此被开除，回到纽约进入了斯隆-凯特琳纪念医院地癌症中心（Memorial Sloan Kettering），再也没有回过国家癌症中心。但是他的治疗方案的病人，没有复发，即使停用甲氨蝶呤几个月后，也没有复发，而其他病人不可避免地复发了癌症。
一个深刻但基础地肿瘤学原理——癌症治疗必须在每一种可见迹象都小时候，仍然继续保持系统的治疗。hcg水平才是绒毛癌真正的指纹、真正的标记。
1960年，临床中心引进了一种新的抗癌药剂：长春新碱（vincristine），提取自马达加斯加的长春花的一种有毒的植物碱。像白血病细胞这样生长快速的细胞，往往要产生一个蛋白质骨架（微管）使两个子细胞彼此分离，从而完成细胞分裂。长春新碱通过绑定微管末端，使细胞骨架在它的控制下不能正常运作。
霍华德·斯凯伯（Howard Skipper）在对白血病的小鼠进行化疗的实验中，得出两个重要结论：一、无论癌细胞总数使多少，在任何情况下，化疗总是杀死固定百分比的细胞。对于每一种药来说，这个百分比都是一个不变的数字。二、只要向组合里添加新药物，往往就能得到杀死癌细胞的协同效果。共同用药能显著降低抗药性发生概率，从而增加细胞杀死率。因此2比1好，3比2好。
由此结论，弗雷和弗雷瑞克所有四种药物的组合——长春新碱、甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤和强的松(prednisone)（VAMP）治疗方案正式出炉。
如果不是人体自我防御系统破坏了癌症治疗的结果的话，这个治疗方案真正安全“治愈”了白血病患者。大脑和脊髓被一个由细胞密封的“血脑屏障”所隔离，它能组织外源化学物质轻易进入大脑。这个古老的生物系统，已经演化到能够防止毒素进入大脑。然后也正是这个系统，把VAMP阻挡在了神经系统外面，在体内生成了一块天然的“癌症保护区”。白血病在这片保护区生长，占据了化疗根本无法抵达的地方。
在VAMP失败的基础上，肿瘤学家唐纳德·平克尔（Donald Pinkel）对它进行了四项重要革新：
  1. 也许需要更多组合——六种、七种甚至八种化学毒素彼此混合搭配，以获得最大的效果；
  1. 也许需要把化疗药剂注射到脊髓的液体，逐步灌入神经系统；
  1. 也许要用高剂量的放射线照射颅骨，逐步灌入神经系统以配合滴注法；
  1. 也许化疗不应只持续几周或几个月，尔应该坚持一个月有一个月，持续到两年，甚至三年。
在这个原则下，现在的白血病化疗治疗方案如下：“使用最大耐受的剂量”（治愈率80%）
  1. 快速、连续地施用标准的抗白血病药物；
  1. 在确定的时间间隔下，将甲氨蝶呤通过脊髓穿刺注入精髓；用高剂量的X射线照射大脑；
  1. 之后，化疗由更高剂量的药物和交替的间隔期进行巩固。
患者往往还需要抗生素和输血，通常连续进行几周。长达两年半的治疗中涉及多次辐射照射、大量验血、几十次脊髓穿刺、多次静脉注射药物。
1964年，在VAMP治疗成果基础上，文森特·德维塔（Vincent De Vita）开始了MOPP（甲基苄肼、长春碱、氮芥和强的松）的鸡尾酒疗法治疗霍金奇病。这种疗法会导致过度呕吐，并且还会引起由PCP虫引起的罕见肺炎，它还会出现第二种癌症，通常是一种极富攻击性和抗药性的白血病。

化疗的弯路：实体瘤自体骨髓项目(STAMP)

化疗的药物剂量的限制，取决于药物对正常细胞的毒性。几乎所有化疗药物的剂量，都主要是受制于同一个器官：骨髓。骨髓是一个轰鸣忙碌的细胞工厂，对大部分药物都非常敏感，一旦癌症病人接受药物治疗，就会丧失正常的造血细胞。一段时间以来，是骨髓对细胞毒素药物的敏感性决定了化疗药物剂量的标准。
自体骨髓移植就像异体骨髓移植的双胞胎，病人自己的骨髓经采取、冷藏、再移植回自己体内，不需要捐赠者。这一做法的主要目的不在于替换患者骨髓，而是最大化化疗剂量。病人自己的骨髓含有造血细胞，被取出和冷藏。然后对体内施用剧烈的大剂量药物来杀死癌细胞。冷冻的骨髓被融化后移植回体内。
对于大剂量化学疗法的拥护者而言，同种骨髓移植突破了最终的也是最关键的障碍。现在，已经有可能给予 5倍甚至是 10倍于通常剂量的鸡尾酒药物和药物组合，这曾一度被认为有致命的毒性。
1999年夏天，医学界设计了最后一项针对乳腺癌已经扩散到多个淋巴结的妇女的试验，以检测STAMP能否提高她们的存活率。四年之后，答案浮出水面：没有明确的益处。

最新的理解

对癌的理解

1858年，柏林的魏尔啸认识到了癌症是细胞恶行增殖，即细胞收到扰乱后的病态性生长。他认为机体收到损害后出现出现发红肿胀并激活免疫系统的发炎反应，能引起细胞增殖，导致生成恶性肿瘤这种副产品。
1879年，距离魏尔啸在柏林的实验室以南200英里出，在布拉格工作的生物学家华尔瑟·弗莱明（Walther Flemming）运用苯胺对正在分裂的火蜥蜴细胞进行了染色。染色结果表明，一条蓝色丝状物质位于细胞核深处，在细胞分裂前浓缩变亮，称为一篇天蓝色的阴影。弗莱明将这种蓝色的物质称为染色体。不同的物种细胞由不同的染色体数量（人类46条）。细胞分裂过程中，染色体被复制并平均分配到两个子细胞中，所以一代代的分裂中染色体数目保持恒定。
曾任魏尔啸助手的大卫·保罗·冯·汉瑟曼（David Paul von Hansemann），在显微镜下观察苯胺染色的癌细胞时，发现了癌细胞的染色体异常。这些细胞的染色体时分裂、磨损且支离破碎的，它们破碎后又重新组合成三体一组和四体一组。真正的畸变发生在癌细胞内部的这些染色体上，也就是癌细胞本身。
魏尔啸的另一位助手西奥多·鲍维里（Theodor Boveri）通过让两个精子进入一个海胆卵子的试验，发现染色体肯定带有使细胞正常发育和生长的至关重要的信息。他提出，这些染色体异常可能使引起癌症病态生长的原因。1914年，鲍维里在《关于恶性肿瘤的起源》（Concerning the Origin of Malignant Tumors）中阐述了这个理论。
然而，1910年，洛克菲勒学院的裴顿·劳斯已经证明了鸡的癌症可以由病毒（“劳斯肉瘤病毒”（Rous sarcoma virus））引起。

对于基因的理解

  1. 孟德尔发现基因可以代代相传：
      2. 19世纪60年代，奥地利布诺尔的修道士格里哥·孟德尔（Gregor Mendel）通过豌豆杂交试验，提出了遗传性状是由独立不可分割的信息包传递的。生物通过转移这些信息包把“指令”从一个细胞传递给后代。
      1909年，植物学家把这个遗传单位取名为：基因。
  1. 摩根证明这是通过染色体传递的：
      2. 1915年，哥伦比亚大学的胚胎学家托马斯·亨特·摩根（Thomas Hunt Morgan）在果蝇试验中，发现了基因的遗传特性：在细胞分裂时，染色体被复制，同时基因也被复制，并且传递给下一个细胞，再从一个生物体传至下一个生物。基因存在与染色体上，细胞分裂时，基因通过染色体的传递实现了向子细胞的转移。
  1. 艾弗里发现基因可以在两个生物体间相互传递：
      2. 1926年，纽约洛克菲勒大学的细菌学家奥斯瓦尔德·艾弗里（Oswald Avery）发现在某些细菌中，基因可以在两个生物体间互相传递，从一个细菌到它的临近细菌。即使死了，无生物活性的细菌变成一团化学物质也仍然可以把基因信息传递给活着的细菌。
      1944年，艾弗里和同事公布：运送基因的是一种化学物质，即“脱氧核糖核酸”（DNA）。这种物质曾被当作没有实际作用的细胞填充物，曾被生物学家马克斯·德尔布吕克（Max Delbruck）称为“愚蠢的分子”。
  1. 基因功能的发现
      2. 摩根的学生乔治·比德尔（George Beadle）和生物学家爱德华·塔特姆（Edward Tatum）在斯坦福进行合作，发现基因携带指令来合成蛋白质——一种复杂的多聚大分子，细胞内的工作主力。
      蛋白质的功能。20世纪40年代，科学家发现蛋白质执行细胞内的大多数的功能。
      • 它们形成酶，催化生化反应的触媒，有关细胞的生死。
      • 是其他蛋白质或分子的受体，可以从一个细胞向另一个细胞传递信号。
      • 可以构成细胞的结构分子，如分子支架，能使细胞一某种特定的空间构型存在。
      • 能调节其他蛋白质，从而在细胞内行程极小的回路来协调细胞的生命周期。
      基因的工作是提供建造蛋白的蓝图。蛋白质是基因的实现——是由基因的指令而建成的机器。但是，蛋白质并不是直接从基因中产生。
  1. 遗传信息的流动
      2. 50年代后期，巴黎工作的贾克·莫诺和弗朗索瓦·雅各布（Francois Jacob）、加州理工学院的悉尼·布雷内（Sydney Brenner）和马修·梅瑟生（Matthew Meselson），以及在剑桥的弗朗西斯·克里克（Francis Crick），发现基因生成蛋白质需要一个中间步骤，一种叫核糖核酸的分子（RNA）。
      RNA是基因蓝图的工作副本，通过RNA，基因才被转译成蛋白质。遗传信息要通过一系列独立、协调的步骤传统给它的后代。
      1. 位于染色体上的基因在细胞分裂时复制并传递到子细胞中;
      1. 基因以RNA信息的形式被转录成RNA副本
      1. 这个RNA信息被转译成蛋白质。
      1. 蛋白质是遗传信息的终极产物，行使基因所编制的功能。
      遗传信息的单向流动——从DNA到RNA，再到蛋白质——从细菌到黏液菌，再到果蝇，再到人类，在活的生物体中普遍存在。20世纪50年代中期，生物学家把它定义为分子生物学的“中心法则”（central dogma）。

基因的突变

1928年，摩根的学生赫尔曼·约瑟夫·马勒（Hermann Joseph Muller）发现X射线会极大地提高果蝇中突变的比例。大家早知辐射会引发癌症。因此，既然X射线会引起果蝇基因的突变，那么癌症会不会是一种突变导致的疾病？
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如果摩根和马勒这对师生把两人的研究融合在一起，可能早已发现了突变和恶性肿瘤之间的本质联系。解开了基因突变就是癌症的“单一病因”。
20世纪70年代，癌症研究人员才重提基因和突变。

逆转录病毒——“误入歧途”

1951年，病毒学家霍华德·特明（Howard Temin ）来到加州理工学院，很快厌倦了果蝇后，他转换研究领域，去了罗纳托·杜尔贝科（Renato Dulbecco）的实验室研究劳斯肉瘤病毒。
1958 年，在杜尔贝科实验室的第七年，他把劳斯肉瘤病毒加在培养皿中一层普通的细胞上，感染使得细胞不受控制地疯狂增殖，迫使它们形成了包含着上百个细胞的扭曲的小细胞团，特明称之为“病灶”。
1959 年，他发现劳斯病毒的表现与众不同。在侵染细胞后，就物理性地附着在细胞 DNA 上，从而改变细胞的基因组成 —— 它的基因组有了变化。“这种病毒，在某些结构上及功能上，成了细胞基因组的一部分。”通常，病毒感染细胞制造更多的病毒，然后侵染更多的细胞，但是它们并不直接影响细胞本身的基因组成（即DNA）。比如流感病毒，感染肺细胞，然后产生更多的流感病毒，但它并不在我们的基因中留下永久的印记；病毒消失后，我们的 DNA 完好无损。
1970年，特明雇佣的日本博士后学生水谷聪（Satoshi Mizutani），在把RNA转化成DNA的劳斯肉瘤病毒的细胞提取物中，测出了时隐时现的微弱的酶活性。当他把RNA加入这种细胞提取物时，可以“看到”它合成了DNA副本，也就是反转录。
差不多同时，在波士顿的麻省理工学院，另一位年轻的病毒学家戴维·巴尔的摩（David Baltimore）在另一种不同的逆转录病毒中，也找到了RNA到DNA转换过程的线索。
他们推测，逆转录病的的基因在细胞外以RNA的形式存在，当这些RNA病毒浸染细胞时，它们用自己的基因制造出DNA副本，整合到细胞的基因中。这种DNA拷贝被称为“前病毒”，转录成新的RNA副本，这样病毒就像凤凰涅槃一样重生，形成新的病毒。病毒因此不断地改变形态（从RNA到DNA再到RNA），在细胞的基因组内循环往复，无休无止。
哥伦比亚大学的病毒学家索尔·施皮格尔曼（Sol Spiegelman）相信，尽管这个过程的机制还是未知的，但它可以激活病毒基因，活化的病毒基因会诱导被浸染的细胞增殖，引发病理性有丝分裂，即癌症。
然而他错了，逆转录病毒并不会直接导致癌症，它导致了另外一种至今为止人类依然束手无策的疾病：HIV。

病毒与基因改变

20世纪70年代，通过分析这些突变病毒中发生改变的基因，最终准确地发现劳斯肉瘤病毒的致癌能力来自于病毒中的一个单个基因：src（恶性肿瘤sarcoma的缩写）。
1977年，科罗拉多大学的雷·埃里克松（Ray Erikson）发现，src是一种不同寻常的基因，它编码了一种蛋白质，该蛋白质最突出的功能，就是通过给其他蛋白质链上一个小的化学分子（磷酸基）来改变它们。病毒src基因产生的蛋白质非常强大且活跃，会磷酸化周围的任何物质，包括细胞里许多至关重要的蛋白。
src不加选择地进行磷酸化，“打开”了大量的分子开关。它激活的一系列蛋白最终影响了那些控制细胞分裂的蛋白质，src以这种方式强迫细胞聪不分裂变为分裂，最后诱导了加速的有丝分裂，这就是癌的特征。
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正常细胞中也有大量类似把磷酸基依附在其他蛋白质上的酶，这些酶叫做“激酶”。它们在细胞中就像分子的总开关一样。磷酸基依附到一个蛋白质上，就像“打开”这一开关，激活了蛋白质的功能。 通常，一种激酶”打开“另一种激酶，尔后再打开另一种激酶，以此类推。信号在这个链式反应的每一步都被放大，知道许多这样的分子开关被置于”打开“的状态。 大量开启的开关汇聚产生一种有力的内部信号，传给细胞来改变它的”状态“，例如从不分裂的状态转入分裂。
20世纪70年代后期，生物化学家和肿瘤病毒学家共同努力得出结论：劳斯肉瘤病毒引发鸡的癌症，是因为src基因进入细胞，编码出极度活跃、过度旺盛的激酶，这种激酶”开启“了一连串的细胞信号，使细胞不停地分裂。

病毒是怎么获得src基因的？

20世纪70年代中期，加州大学旧金山分校医学院的病毒学家J·迈克尔·毕晓普和哈罗德·瓦缪斯（Harold Varmus），开始利用DNA的双链被分离后，每一条链可以结合在另外一条结构互补的链上这一特性，用病毒的src基因寻找它的同源基因。
1976年，他们发现，不但在所有的禽类上找到了几乎完全相同的版本，在他们所能实验的生物（包括人）体内，都有src基因，当然这个基因和src病毒基因不同，它是正常的。正常细胞的src蛋白具有同样的激酶活性，但远没有那么活跃，在细胞分裂过程中严格地遵守”开启“和”关闭“。
病毒src基因可能是由细胞src基因演化来的。
逆转录病毒不断地往返穿梭与细胞的基因组：RNA到DNA到RNA。在这个过程中，病毒可以获得细胞基因的碎片，携带它们从一个细胞到另一个细胞。劳斯肉瘤病毒很可能从癌细胞中获得活化的src基因，然后把它带入病毒基因组，产生更多的癌细胞。在这其中，病毒只是一个偶然的快递员，被癌细胞寄生的寄生物。

原癌理论

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致癌基因的前提，是正常的细胞基因。化学物质或X射线引发的突变导致癌症，并不是因为向细胞里”插入“外源基因，而是因为激活了内源的原癌基因而达成的。
  • 这个理论解释了辐射、煤烟和香烟烟雾这些多种多样而且看起来似乎没有联系的损害，为何都能通过引发突变，激活细胞内的致癌基因前体，最终引发癌症。
  • 这个理论阐明了布鲁斯 · 埃姆斯提出的致癌物和诱变剂间的特殊联系：化学物质导致 DNA 突变引起癌症，是因为它们改变了细胞的原癌基因。
  • 这个理论澄清了为什么在吸烟者和非吸烟者中可能出现相同类型的癌症，只是发生的比率不同：吸烟者和非吸烟者细胞里都有相同的原癌基因，但吸烟者得癌症的比率更高，是因为烟草中的致癌物提高了这些基因的突变率。

错乱的基因

慢性粒细胞白血病（ chronic myelogenous leukemia ，简称 CML ）

20 世纪 50 年代晚期，皮特·诺威尔（Peter Nowell）和大卫·亨格福德（David Hungerford）已经在这种白血病中找到一种不同寻常的染色体：其癌细胞总有一条缩短的染色体。
在 CML 细胞里，诺威尔发现第 22 号染色体中有一条的前端被去掉了，发现了它的位置之后，他把这种异变体称为“费城染色体”（ Philadelphia chromosome ）
1973 年，芝加哥一位血液学家珍妮特 · 罗利（ Janet Rowley ）发现，22 号染色体缺失的前端已经结合到别的地方，即 9 号染色体的顶端。而且 9 号染色体的一个片段也反过来连接到了 22 号染色体上。这种遗传事件被称为“易位”，就是染色体的两个片段突然调换了位置。

成视网膜细胞瘤

20世纪70年代早期，加州理工学院受训过的遗传学家阿尔弗雷德·克努森（Alfred Knudsen）在休斯顿从遗传的角度研究癌症。
成视网膜细胞有两种不同的变异型：一种是遗传的“家族性”类型，另一种是偶发性。
遗传性：
  • 通常双眼都长出肿瘤；
  • 一般出生后2~6个月就被诊断出来
  • 只需要一个基因变化
偶发性：
  • 通常只长在一只眼睛上；
  • 通常在出生后2到4年才会出现
  • 需要两个基因变化
每个正常人体细胞的每条染色体都有两个副本，因此每个基因也有两个副本。每一个正常细胞肯定有两份正常成视网膜细胞瘤基因Rb的副本。
要发展成偶发性成视网膜细胞瘤，两份Rb基因都必须因变异而去活，因为同样的细胞要积累两个独立的突变，才会在年龄稍长后发病。
遗传性成视网膜细胞瘤的患儿，天生就有一个有缺陷的Rb基因。所以只需要一个额外的基因突变，细胞就能感受到这种变化，并开始分裂；因此这些孩子容易患癌症，发展得也更迅速。

“油门”和“刹车”理论

“正面”基因

比如src，是正常细胞基因突变的激活体。
正常细胞接收到相应的生长信号时，这些基因才会促进细胞分裂。在突变类型中，这些基因被迫进入永久的极度活跃状态，引发了不受控制的细胞分裂。
激活的原癌细胞就像车上被卡住的油门一样，被油门卡住的细胞在细胞分裂的小路上横冲直撞，有丝分裂无法停止，持续不断地分裂再分裂。

“负面”基因

比如Rb，可以抑制细胞分裂。
正常细胞中，这些肿瘤抑制基因为细胞增殖提供“刹车”，当细胞接收到相应地信号时停止细胞分裂。在癌细胞中，这些刹车发生突变后已经失活了。
在没有刹车的细胞里，找不到有丝分裂“停车”的信号。于是，细胞只能一次再一次不停歇的，进行分裂并且一直分裂下去。

找到致癌基因

科学家已经从逆转录病毒里分离出各种各样的致癌基因，却仍没有人从癌细胞中分离出激活的、突变的致癌基因。

“正面”基因地寻找

DNA转导法寻找致癌基因
  1. 数克DNA从稠密丛毛状像凝乳的悬浮细胞提取物中沉淀出来
  1. 把它们剪成上万个片段，每个片段带有1、2个基因
  1. DNA与磷酸钙盐结合，形成极小的白色微粒
  1. 这些粒子在被细胞吸收的同时也吸收了结合在磷酸钙上的DNA片段
  1. 获得致癌基因的细胞会开始放纵地生长
  1. 提纯这些诱导了增殖地DNA片段，就能获得一个真正地人类致癌基因。
1982年，温伯格（麻省理工学院）、巴巴西德（国家癌症研究所）和维格勒（冷泉港实验室）各自发表了他们的发现，并对结果进行了比较。三个实验室都从各自的细胞中分离出了相同的DNA片段，包含一种称为ras的基因。ras就是人们长期寻觅的人类“本身的”致癌基因，它终于活生生地在癌细胞中被捉到了。

“负面”基因地寻找

遗传学家运用珍妮特·罗利倡导地技术分析成视网膜细胞瘤癌细胞地染色体，证明了Rb基因“生活”在第13对染色体上。
由医师转行地遗传学家萨德·德里亚（Thad Dryja），实验室位于麻省医院六楼（眼球）。他认为：
  • 要使基因瘫痪并失活，删除一大段可能是最快、最原始地方式。所以他推断负责此事地突变很可能是一次基因删除事件。
  • Rb基因两个副本的两次缺失位于基因的不同部分。位于基因同一区域的概率实在太小。但是还是有可能，两次突变恰好都删除了两条姐妹染色体上基因的相同部分。
  • 鉴定成视网膜细胞瘤细胞中第13号染色体上完全消失的片段，就能马上确认Rb基因。
利用DNA探针，以及DNA单链的黏附作用，他终于找到了H3-8的探针在肿瘤细胞的两条染色体中都缺失了。
1985年，他与史蒂夫·弗兰德（Steve Friend）的合作。弗兰德再次利用了DNS的“黏附”反应，捕获并分离出附着于H3-8探针的正常细胞的基因。分离出的基因“生活”在第13号染色体上。
Rb在成年人的肺部、骨骼、食道、乳房和膀胱癌中广泛地产生突变。像ras一样，几乎出现在每一个分裂的细胞中，而且它在大量的恶性肿瘤中失活。
Rb在正常细胞中做什么仍然是一个未解之谜。目前所知的是：
“成视网膜细胞瘤基因”编码一种同名的 Rb蛋白质，它有一个很深的分子“袋”，主要作用是连接一些其他的蛋白，然后把它们紧紧地密封在那个袋子里，防止它们激活细胞分裂。
当细胞决定分裂时，它会给 Rb加上磷酸基团标签（一种可以使基因失活的分子信号），然后迫使蛋白质释放它的伙伴。因此 Rb充当了细胞分裂的守门人，每次细胞分裂被激活时，它就打开一连串重要的分子闸门，当细胞分裂完成时再立刻关闭它们。但 Rb的突变钝化了这种功能，致使癌细胞感知其闸门永久开启，因此持续分裂。
1983年到 1993的十年间，在人类癌症中许多其他致癌基因和抑癌基因（肿瘤抑制基因）很快被鉴别出来：
  • 致癌基因：myc、 neu、 fos、 ret、 akt，和
  • 肿瘤抑制基因：p53、 VHI、 APC

癌症在生物体内的培养

1984年，哈佛大学的菲利普·莱德（Philip Leder）运用转基因小鼠技术，改变了小鼠的c-myc基因，但调整为确保该基因只在小鼠的乳腺组织里过度表达。
但是，这些肿瘤鼠只萌发了相当“微小”的癌症，有的只形成了很小的单侧乳腺癌，并且直到生命晚期才出现。而且通常只在怀孕后生成癌症，非常依赖激素等的环境影响。
在额外植入原癌基因ras后，多发性肿瘤在这些老鼠的乳腺中萌发起来，对怀孕的激素环境的要求有所降低。
但只有一些明显的癌症克隆在ras-myc小鼠中出现。每只小鼠都有数百万的乳腺细胞具有激活的ras和myc，每一个都被赋予了最强力的致癌基因，却只有几十个变成真正的、存活的肿瘤。

癌症的标记

在 1980年到 1990年的十年里，人类基因组中惊现了大量的原癌基因和肿瘤抑制基因，最终统计大约有上百个，它们的丰富度引起了一个令人不安的问题：如果基因组中如此密集地散布这样无节制的基因，好像轻轻一按开关就能将细胞推向癌变，那么为什么人体不是每时每刻都突发癌症呢？
癌症遗传学家已经知道了这个问题的两个答案。
  1. 原癌基因需要通过突变来激活，而突变是小概率事件；
  1. 肿瘤抑制基因需要去活，但通常每个肿瘤抑制基因存在两个副本，因此需要两次独立的突变才能使它失活，这更是罕见。
福格尔斯坦提供了第三个答案。他认为，
  1. 任何一个单个的基因活化或者失活，只是癌变的第一步。癌症的进展是漫长而缓慢的，要经过很多基因里的多次重复突变。就遗传而言，我们的细胞并没有位于癌症深渊的边缘，而是在逐级分段地被拖向深渊。
福克曼在哈佛的同事斯坦·考斯梅尔（ Stan Korsmeyer）在癌细胞里发现了其他
  • 起源于突变基因的活化的通路，也会阻止细胞死亡，从而赋予癌细胞抵抗死亡的能力。
  • 其他通路使癌细胞获得运动性，即从一个组织向另一个转移。
  • 另有一些基因的连锁反应提高了细胞在逆境下的存活能力，使癌细胞可以经过血液侵入其他器官，而且不会被不适合它们存活的环境所排斥或破坏。
来自突变基因的异常信号造成的连锁反应在细胞中呈扇形分散，促进生存、加速生长、产生移动性、聚集血管、增强营养、吸收氧气——维持癌症的生命。
这些基因的连锁反应，是机体正常情况下所采用的信号通路的扭曲，例如：
  • 被癌细胞激活的“运动性基因”，正是当正常细胞需要穿过机体运动的时候所使用的基因（比如当免疫细胞向感染部位移动的时候）。
  • 肿瘤血管新生利用的通路，正是愈合伤口时形成血管所用的通路。
癌细胞基因类型的浩瀚目录就是细胞生理机能中六种核心机能的不同组合变换的形式，这六种机能联手催生了恶性生长。
  1. 生长信号的自给自足：由于致癌基因，例如 ras或 myc的活化，导致癌细胞获得了自主增殖（病理性有丝分裂）的能力。
  1. 对抑制生长（抗增长）信号的不敏感性：癌细胞可以使肿瘤抑制基因失活，如成视网膜细胞瘤（ Rb），通常能抑制生长。
  1. 逃避细胞程序性死亡（细胞凋亡）：癌细胞能抑制和灭活引起细胞正常死亡的基因和通路。
  1. 无限的复制潜力：癌细胞能激活特异性的基因通路，使它们代代增长永远不死。
  1. 持续的血管新生：癌细胞通过肿瘤血管新生获得了从血液和血管里自给自足的能力。
  1. 组织浸润和转移：癌细胞具有转移到其他器官、侵入其他组织并占据这些器官的能力，因此它们可以蔓延到身体各处。

治疗的最新技术

1990年到2005年之间，癌症造成的死亡率下降了近15%（美国）
  • 促使肺癌下降的主因是预防——吸烟者减少了
  • 结肠癌和宫颈癌死亡率的下降，来自二级预防（癌症筛检，即肠镜及巴氏涂片技术）
  • 白血病、淋巴瘤、睾丸癌死亡率的下降，则归功于化疗
  • 儿童急性淋巴性白血病一般能达到80%的治愈率；
  • 霍奇金病，以及一些大细胞侵袭性淋巴瘤，同样可以治愈
  • 现在亟待解决的问题是化疗的剂量是不是太高了，如何降低。
  • 乳腺癌的死亡，减少了24%。
    • 乳房X射线检查（提早发现）（减少12%）
    • 手术+辅助化疗（手术后化疗消灭残余癌细胞）（减少12%）

癌症新药物

20世纪 80年代以前，治疗癌症的医疗手段主要围绕着癌细胞的两大基本弱点。
  1. 首先是大多数癌症在系统性扩散之前源于局部性疾病，手术和放疗就是针对这一弱点。
  1. 第二个弱点是某些癌细胞的快速增长。 20世纪 80年代之前发现的大多数化疗药物，其标靶都是这第二个弱点。
      • 叶酸拮抗剂（如法伯的氨基喋呤）干扰叶酸代谢，剥夺所有细胞分裂所需的某种重要营养。
      • 氮芥、顺铂与 DNA发生化学反应，致使 DNA受损的细胞不能复制自己的基因，从而不能分裂。
      • 长春新碱（长春花毒）阻挠细胞分裂所需的架构“分子脚手架”的能力。
      以细胞生长为标靶的治疗还碰到了一个生物学的天花板——正常的细胞也必须生长。生长是癌的标志，但同样是生命的标志。一种针对细胞生长的毒素，例如长春新碱或顺铂，最终会攻击正常的细胞生长；而体内生长最快的细胞就开始承受化疗的副作用。头发脱落、血液紊乱、皮肤干燥、内脏蜕皮。
20世纪 80年代癌症生物学的发现对这些弱点提供了大量细致入微的理论观点。出现了三个新原则：
  1. 癌细胞的增长，是因为它们的 DNA所累积的突变。这些突变激活了内部的原癌基因并灭活了肿瘤抑制基因，从而失控了在正常细胞分裂时的“油门”和“刹车”。瞄准并打击这些超常活跃的基因，同时释放其受控制的正常细胞前体，可能是一种更有选择地攻击癌细胞的新方式。
  1. 原癌基因和肿瘤抑制基因通常位于细胞信号通路的中枢。癌细胞之所以分裂和生长，是因为它们受驱于这些关键通路发出的“高度活跃”或“不活跃”的信号。这些通路在正常细胞中也存在，但是被严格地管控。潜在的肿瘤细胞依赖于这种永久激活的通路——这是癌细胞的第二个潜在弱点。
  1. 突变、选择和生存不断地循环，创造出在生长失控之外又获得了其他额外特征的癌细胞。这些特征包括抗拒死亡的信号、全身性转移以及刺激血管生长。这些“癌症标志”并不是癌细胞的发明创造，而是由与身体正常生理类似的败坏过程衍生而来的。

1986年，第一次发现了基因的靶向药物。

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罗利在1984年发现APL细胞中染色体独特地易位： 第15号染色体的一个基因片段与第17号染色体的一个基因片段融合在了一起，创造了活化的“嵌合体”基因促使早幼粒细胞增殖，并阻止它们成熟。
这种药针对一个罕见的白血病变种：急性早幼粒细胞白血病（APL）。和大多数癌症含有拒绝停止生长的细胞不同，急性早幼粒细胞白血病中，癌细胞拒绝成熟。
科研人员发现视黄酸（retinoic acid），一种氧化形式的维生素A，能催熟这种癌细胞，但是极不稳定。
1985年夏天，一队来自中国的白血病研究人员抵达巴黎圣路易斯医院，同该院长期关注急性早幼粒细胞白血病的血液学家劳伦·迭格斯（Laurent Degos）会面。中国代表团领队王振义任职于上海瑞金医院。
王振义和迭格斯知道，视黄酸有两个密切相关的分子形式：顺式视黄酸和反式视黄酸，成分相同，分子结构略有差别，其化学反应迥然不同。
1986年，两个团队用纯正的反式视黄酸？对24名患者展开了试验。23名患者产生了可喜的反应。血液中的白血病早幼粒细胞迅速地成熟为白血细胞。
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1990年，法国、意大利和美国将这个“肇事基因”分离了出来。 急性早幼粒细胞白血病的癌基因编码了一种蛋白，可以和反式视黄酸紧密结合。 这种结合会立即熄灭这种癌症细胞的原癌细胞的信号。
到1993年，王振义和迭格斯做出结论，在他们用反式视黄酸和标准化疗结合治疗地病人中，有75%永不复发。

与靶向药失之交臂

1982年，温伯格实验室的拉克希米·查戎·帕代（Lakshimi Charon Padhy）从老鼠的神经母细胞瘤分离出一种致癌基因。温伯格称之为neu基因。
细胞由一层脂类和蛋白质构成的薄膜包裹，作为屏障阻挡许多药物进入。大部分致癌基因如ras和myc基因被隔离在细胞内（ras接合在细胞膜上，面对细胞内侧），因此不能穿透细胞膜的药物对它们无法发挥作用。
与之不同的是，neu基因的产物是一种新的蛋白质，没有深埋在细胞内，而是挂在细胞膜上，同时有很大一段留在细胞外，任何药物都可以轻易地与之接触。
可惜地是，1981年帕代就制造了一种对抗这种neu蛋白的抗体，但是无论帕代还是温伯格，都没有想到要测试一下。这个本来就是一个下午或者一个晚上就能完成的测试。
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抗体是设计来结合其他分子的分子，而这种结合（绑定）偶尔可以阻止和灭活结合的蛋白质。 抗体无法穿过细胞膜，于是需要暴露在细胞外的蛋白质才能结合。 neu是一个绝佳的目标，它有一大截长长的“分子脚。
更为可惜的是，1986年，杰弗里·德瑞宾（Jeffrey Drebin）和马克·格林（Mark Greene）证明用抗neu抗体的治疗可以抑制癌细胞的生长。但所有的研究团队都忽略了这种抗体作为研发人类抗癌药物的前景。

“基因泰克”与药物

基因泰克

“基因泰克”（Genentech）是基因工程技术公司的简称，位于旧金山的南端，加载斯坦福大学、加州大学旧金山分校及伯克利分校强大的实验室与硅谷创新企业生机勃勃的实验室之间。
20世纪70年代末，斯坦福大学和加州大学旧金山分校的研究人员发明了”DNA重组技术”（recombinant DNA）这项技术可以人为地修改基因。基因泰克想利用这种基因技术开发出新型药物。
基因可以从一个生物体转移到另一个生物体的体内：母牛基因可以转移到细菌，人类蛋白质可以在狗细胞上合成。基因也可以拼接在一起，创造新的基因，创造大自然从所未见的蛋白质。
公司成立于1976年，从加州大学旧金山分校特许得到了DNA重组技术，仅仅筹集了20万美元的创业基金，便着手寻觅这些新型药物。

药物

理论上讲，能对动物的生理产生影响的任何物质都是“药物”，药物可是是简单的分子：
  • 适当的情况下，水和盐也可以作为强有力的药物制剂
  • 药物可以是源于自然复杂、多方面的化学物质分子，如青霉素；或人工合成的化学品，如氨基喋呤
  • 医学上最复杂的药物之一是蛋白质，它是由细胞合成的分子，可以对人体发生各种生理上的作用。
    • 由胰岛细胞制造的胰岛素，是一种蛋白质，作用是调节血糖，并可以用来控制糖尿病。
    • 垂体细胞制造的生长激素，通过增强肌肉和骨细胞的新陈代谢，促进增长。
在基因泰克之前，人们虽知蛋白质药物威力强大，但难以生产。例如：
  • 胰岛素是把牛和猪的内脏研磨成羹状，然后从混合物中提取蛋白质——8000磅的胰腺才能提取1磅胰岛素；
  • 生长激素是从成千上万具尸体的脑垂体中提取出来的；
  • 用于治疗出血性疾病的凝血药物，则需要大量人血才能提炼出来。
基因泰克把人类基因“植入”细菌，使用细菌细胞作为生物反应器生产大量的蛋白质。
  • 1982年，推出了首个“重组的”人工胰岛素；
  • 1984年，它生产了一种凝血因子用于控制血友病患者出血；
  • 1985年，制造了一个重组的人类成长激素
——这些药品的生产，都是通过在细菌或动物细胞上植入人类蛋白质而生成的。
但是，这些都只是用一种全新的方式来生产旧药。80年代末，基因泰克使用基因重组技术大规模生产现有药物的模式走到了尽头。

基因技术与癌症药物

乳腺癌相关
1984年夏天，与温伯格合作的研究小组（在基因泰克的庞大园区内）发现了neu基因的人类同源基因：Her-2。它与先前发现的人类表皮生长因子受体基因Her相似。
任职于基因泰克的德国科学家阿克塞尔·乌尔里希（Axel Ullrich），重新发现了温伯格的基因——Her-2/neu。
1986年夏天，加州大学洛杉矶分校的肿瘤专家丹尼斯·斯拉蒙（Dennis Slamon）被乌尔里希分离Her-2的故事吸引。他说服乌尔里希送给他基因泰克Her-2的DNA探针，以测试自己样品的Her-2活跃性，从而在致癌基因和人类癌症之间的鸿沟上架起桥梁。
同样在1962年，在乌尔里希把Her-2探针送给斯拉蒙的数月后，斯拉蒙在乳腺癌样本中发现了Her-2的高度扩增，但并非所有的乳腺癌都如此。（Her-2阳性和Her-2阴性）
生物行为表现上，乌尔里希基因扩增的乳腺肿瘤（Her-2阳性）往往是更凶猛、更易转移、更容易致死的。Her-2扩增标记的肿瘤预后最差。
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抗体是能以精致的亲和性和特异性结合其标靶的免疫蛋白。 免疫系统合成抗体以结合并杀死细菌和病毒上的特定目标； 抗体是大自然的神奇子弹。
1988年，基因泰克公司的免疫学家成功地生产了一种能结合和灭活Her-2的鼠抗体。斯拉蒙用这种抗体治疗培养皿中Her-2过度表达的乳腺癌细胞，结果细胞停止生长，并且消退、死亡。当他把Her-2抗体注射给体内由肿瘤的活小鼠时，肿瘤也消失了。
1989年，基因泰克公司的免疫学家迈克·谢泼德（Mike Separd）改进了Her-2抗体的生产和纯化。但这种纯化的鼠抗体离人用的药物还差很远。鼠抗体作为“异质”的蛋白质，会在人体内引发强大的免疫反应。把抗体转换成更接近人类抗体的蛋白质，这个过程被称为“抗体人化”。
1990年夏天，基因泰克的“人化大师”保罗·卡特（Paul Carter），曾师从剑桥大学最先融合免疫细胞和癌细胞制成单株抗体的科学家塞萨尔·米尔斯坦，做成了一个完全人化的Her-2抗体。
这个抗体很快被重新命名位赫赛汀（Herceptin）。
这个名字融合了Her-2，拦截（intercept）和抑制剂（inhibitor）着三个英文单词。
也被称为曲妥珠单抗（Trastuzumab），后缀“ab”用来表示它时一种抗体。
2003年，两个测试赫赛汀对未经治疗的早期乳腺癌患者的作用的实验启动。在一项实验中，赫赛汀增加了乳腺癌患者四年的生存率，超过安慰剂组高达18%。两组实验综合统计，接受赫赛汀的女性整体生存率增加了33%。
白血病相关
1973年，珍妮特·罗利在检查白血病细胞时，确定所有的白血病细胞都存在一种独特的染色体畸变——“费城染色体异常”，它是染色体异位的结果，也就是第22号染色体尾部和第9号染色体头部发生融合，创造除了新基因所致。
慢性粒细胞白血病具有鲜明和独特的基因异常，可能是人们发现的第一个人类致癌基因。
1982年，一组在阿姆斯特丹的荷兰研究人员分离出了第9号染色体上的基因，他们称之为：abl。
1984年，这个团队同美国马里兰州的合作者共同分离出了abl在第22号染色体上的伙伴，一个名为Bcr的基因。
白血病细胞中，由这两个基因融合产生的基因被命名为Bcr-abl。
1987年，戴维·巴尔的摩的实验室在波士顿将激活的Bcr-abl基因导入一只小鼠体内的血细胞中，小鼠产生了充满脾脏的致命白血病，经证明是Bcr-abl驱动了慢性粒细胞白血病细胞的病理扩散。
实验室研究了异常的 Bcr- abl癌基因（白血病的癌症基因）的功能后发现，它和 src一样也是一种激酶，这种蛋白质通过向其他蛋白质添加磷酸基团标签，从而在细胞中释放出一连串的信号。
人类基因组中有大约 500个激酶，其中约 90个与 src和 Bcr- abl同属于一个子类。每一种激酶都为细胞中独特的某一组蛋白质加上一个磷酸盐标签。
激酶是细胞内分子的主控面板——能够打开某些通路，关闭另一些通路，从而为细胞提供一整套协调的内部信号，来控制其增长、缩小、移动、停止或死亡。
虽然白血病是由单一的 Bcr-abl 基因易位引起的，但当它真正在人体内爆发的时候已经积累了许多额外的突变，制造出混乱的基因飓风，因此就连化疗师最强大的武器 —— 移植，也已无能为力。曾经极具煽动性的 Bcr-abl 激酶早已被更强大的突变驱动所淹没。
1993 年，汽巴 - 嘉基小组已经合成了更多的抑制剂，并且发现了一种和 Bcr-abl 有高度结合力的分子，被称为“CGP57148”。
1993 年夏天，施过药的慢性粒细胞白血病细胞都已经死亡，细胞培养瓶中漂满了纷乱的白血病细胞残骸。把白血病细胞植入小鼠，形成真正的活肿瘤，并且用这种药治疗小鼠，肿瘤在数天之内就消退了。并且，正常的小鼠血细胞安然无恙。从几位慢性粒细胞白血病患者的身体内抽取了骨髓样本，然后放入培养皿中并用 CGP57148 进行处理。结果骨髓中的白血病细胞立即死亡。在培养皿中剩余的唯一细胞是正常的血细胞。他治愈了培养皿中的白血病！
然而，一直到1998年，药品所属的诺华公司才同意少量测试CGP57148，量刚够差不多100人。
慢性粒细胞白血病是一种“罕见病”，在“前格列卫（这种药的正式名称）时代”是实事求是的。同过去相比，慢性粒细胞白血病的发病率仍然没有变：每年只有几千名患者被诊断出患有这种形式的白血病。但随着格列卫进入临床，慢性粒细胞白血病的患病率，即目前活着的患者数量，却发生了极大的改变。截止到 2009 年，用格列卫治疗的慢性粒细胞白血病患者预期的平均生存时间为诊断后 30 年。预计在这10年中，美国将有25万慢性线粒体白细胞患者带病生存，并且都接受靶向治疗。这恐怕是有史以来最成功的、最皆大欢喜的用户群体培养了。
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白血病细胞抵抗格列卫的原因：细胞发生突变，特异性地改变了Bcr-abl的结构，创造出一种仍然能推动白血病增长却不再能与药物结合的蛋白。 通常情况下，格列卫滑入Bcr-abl中央的一个窄小的楔形裂隙中。而抗格列卫的突变，改变了这个裂隙，格列卫不能抵达蛋白质中的这个关键性裂隙，从而导致药物失效。
2005年，索耶斯团队和百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）的化学家合作，生产出了针对耐格列卫的Bcr-abl的激酶抑制剂。
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这种新的药物达沙替尼（Dasatinib）通过蛋白质表面另一个单独的分子缝隙抵达Bcr-abl的“心脏”。

靶向药物的现状

非靶向药物的时代，众所周知癌细胞可以通过各种巧妙的机制变得具有耐药性。
  • 有些细胞通过激活分子泵发生突变。
    • 在正常细胞中，这些分子泵能从细胞内部排出天然毒物和废物。
    • 在肿瘤细胞中，这些激活的泵从细胞内部排出化疗药物。由于免受了化疗的打击，这些耐药癌细胞成长得比其他的癌细胞快；
  • 还有一些癌细胞会激活能摧毁或中和药物的蛋白质；
  • 另外一些癌细胞迁移到体内药物鞭长莫及的避难所，如淋巴细胞白血病在脑部复发。
格列卫诞生十年后的十年中，美国国家研究所已经列出24种新药作为癌症靶向治疗药物。另外有几十种药物正在研发中。
这24种药物已被证明对肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肉瘤、淋巴癌和白血病有效。
  • 有些药物如达沙替尼直接灭活基因
  • 有些药物瞄准打击激活致癌基因的通路，就是温伯格所说的“癌症的标志”
  • 药物安维汀（Avastin）攻击癌细胞刺激血管生长的能力，干扰血管新生
  • 硼替佐米（又名万珂）阻断肿瘤细胞内过度活跃的蛋白质排除内部废物的机制
多发性骨髓瘤这种免疫系统的癌症，比其他任何癌症都更能体现靶向疗法的影响：
20世纪80年代，高剂量标准化化疗的强烈药效，往往是消灭癌细胞的同时也杀死病人。
十多年来，出现了三种靶向疗法，分别是万珂、沙利度胺（Thalidomide）和来那度胺（Revlimid），都是中断骨髓瘤细胞中已激活的通路发挥作用。

“人类基因组计划”和“癌症基因组图谱”

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细胞的“正常”和癌细胞的“异常”之间，主要区别在于积累的基因突变（如 ras、 myc、 Rb和 neu）释放了癌细胞的标志性行为。
但：真正的癌症中有多少这样的突变？个别癌基因和肿瘤抑制基因已被分离出来，但真正人类肿瘤的完整突变基因究竟是什么？
2003年，“人类基因组计划”（Human Genome Project）完成了测量正常的人类基因组的全系列。
随后的对几种人类癌细胞的基因组进行完整测序的项目，则更为复杂的多。“癌症基因组图谱”（Cancer Genome Atlas）。初步名单包括脑癌、肺癌、胰腺癌和卵巢癌。
“癌症基因组图谱”不是一个基因一个基因地理解癌症，而是绘制出癌症的整个领域：通过对几种类型的肿瘤进行全基因组测序，将确定每一个单一的突变基因。
有两个团队在对癌症基因组测序中遥遥领先。
其一是癌症基因组图谱联盟，拥有多个分布在数个国家的几个实验室的相关合作团队;
其二是霍普金斯大学科学家伯特·福格尔斯坦的团队，他们组装了自己的测序设备，募集民间资金，率先比对出包括乳腺癌、结肠癌、胰腺癌的基因组测序。
  • 2006年，福格尔斯坦团队分析了 11种乳腺癌和结肠癌的 13 000个基因，揭示了第一个具有划时代意义的测序结果。（虽然人类基因组总共包含约 20 000个基因，但福格尔斯坦团队最初的设备只能测定 13 000万个。）
  • 2008年，福格尔斯坦团队和癌症基因组图谱联盟扩大了研究范围，对十几个脑瘤样本的上百个基因进行了测序。
  • 到 2009年，卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、肺癌和几种白血病的基因组序列已经比对完成，推出了每个类型肿瘤突变的完整目录。
纵观福格尔斯坦的“人类基因+癌症突变基因”组合图谱，乍看之下癌症基因组实在令人沮丧：突变杂乱地分布在染色体中。
  • 乳腺癌和结肠癌的个体标本中有 50～ 80个基因突变；
  • 胰腺癌有约 50～ 60个；
  • 甚至往往发生于较早年龄段的脑癌，原本预计只会积累较少的基因突变也有约 40～ 50个。
只有少数癌症明显地独立于这一规律之外，它们在整个基因组中拥有的基因突变相对较少。其中之一是一个古老的罪魁祸首，
  • 急性淋巴细胞白血病：只有 5～ 10个基因变异，这种白血病的基因异常相对较少，这可能也是该肿瘤能如此轻易地被具细胞毒性的化疗消灭的原因之一。
更常见的癌症的基因组充满了基因混乱，满是突变。一个43岁的女人乳腺癌样本有127个基因突变（其中可能只有约10个和肿瘤的实际增长与生存有关，其余的可能是由于细胞癌中基因复制错误而产生的），相对于她体内的基因（23000多个），几乎每200个就有1个突变。
如果对比两种乳腺癌标本，就会发现突变的基因有很大的不同。”百年来的临床观察，每一位病人的癌症都是独一无二的，因为每一个癌症的基因组都是独一无二的。生理异质性就是基因异质性。“正常的细胞都是相同的;恶性细胞各有各的毒性。
福格尔斯坦认为，癌症基因组中的突变有两种形式，
  • 有些是被动的，随着癌细胞分裂积累由于 DNA复制出错导致的突变，但这些突变并没有对癌的生物机制产生影响。随着细胞的分裂，它们被动地附着在基因组中，它们的存在是无法否认的，但也是无关紧要的。这些都是“旁观者”突变或“乘客”突变。福格尔斯坦称“它们是搭顺风车的”。
  • 其他基因突变则直接刺激癌细胞的生长和生物行为。这些都是“司机”突变，在癌细胞的生物机制中发挥了至关重要的作用。
通过基因组的分析，福格尔斯坦发现，通常性況下，一个癌细胞内有11到15个通路，平均为13个。
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以一个个基因分析的突变，复杂性巨大，任何肿瘤都有大量的突变基因，遍布于整个基因组。 但所有类库的肿瘤中失调的核心通路都是一样的，即使造成每一个失调通路的特定基因在个个肿瘤中数字相同。 或许某一膀胱癌样本中，激活的是ras，另一个样本中则是Mek，而第三个样本是Erk，虽各自不同，但都是ras-Mek-Erk通路的某个关键因素失调。
从癌症的描述性生物学到功能性生物学的重大转变，将为癌症医学带来三个新方向。
  • 第一个是癌症治疗的新方向。一旦确定在任何特定癌症的关键性司机突变，我们将需要寻找靶向疗法来针对这些基因。针对在许多癌症中突变的13条核心通路的某些抑制剂已进入临床领域。现在的挑战是，要确定哪些药物组合可能在不杀死正常细胞的情况下抑制癌细胞的生长。
  • 第二个新方向是癌症的预防。到目前（2009年）为止，预防癌症一直依靠两种相互独立、方向迥异的方法，通过各自的研究试图找出可以预防的致癌物质。
    • 一种是统计。密集的对人类的研究，往往通常规模较大，把特定形式的癌症与危险因素联系起来。
    • 另一种是众多的实验室研究，基于致癌物导致细菌突变或激发动物或人的癌前病变的能力，确定致癌物。
        • 确认癌细胞中关键的激活通路可能会提供一种更敏感的、通过动物实验发现致癌物的检测方法。在动物实验中，一种化学品可能不会造成明显的癌症，但可能会显示可激活癌症相关的基因和通路，从而为其潜在致癌性提供强大的证据。
  • 第三个，可以说是癌症医学最复杂的新方向，是整合我们对异常基因和通路的认识，把癌症的行为作为一个整体来进行解释，从而形成更新知识、发现和干预治疗的循环。

癌细胞不死的秘密

人类胚胎和成年人的许多器官都有少量具有不断再生能力的干细胞。干细胞是人体重建的储备库。
例如，人体的全部血液可以来自某个单一强大的隐藏在骨髓中的造血干细胞。正常情况下，这些造血干细胞只有一部分是活跃的，其余的都处在静止状态、沉睡之中。但如果血液因受伤或化疗突然大量消耗，干细胞就被唤醒，并开始以惊人的繁殖力进行分裂，产生成千上万的血细胞。
几周内，一个单一的造血干细胞就可以为整个人类机体补充新的血液，然后再通过未知的机制自我催眠，回复到睡眠状态。

端粒与永生

每条染色体末端有一段特殊的 DNA，被称为端粒，细胞每分裂一次，端粒就缩短一小段，好像计时器一样。正常细胞生长过程中，每次分裂都伴随端粒的缩短，直到几乎完全消失。这时细胞就该停止分裂走向死亡了。
这些端粒的维护和修复是由特定的蛋白质完成。正如预期的那样，失控分裂的癌细胞经常含有缩短的端粒。但是它们也有激活的通路可以维护和修复这些端粒。事实上，一些癌细胞似乎已经进化到能够阻碍存在于正常细胞中的正常老化的过程。
人的癌细胞里有一种端粒酶，这种酶可以把端粒重新加上去，让端粒再生。这相当于不断地把染色体末端的计时器往前拨，于是细胞就永远不会经历衰老和死亡。
端粒是位于染色体末端 DNA的延伸，可以保护染色体（承载基因的结构）避免磨损和被毁坏，很像鞋带的塑料硬头。随着细胞的分裂，这些端粒会变短——这有一点像炸弹导火线的缩短。最终，缩短了的端粒可能会充当细胞分裂次数的内部计量器，也就是衡量老化程度的计量器。

难以摆脱的癌症

癌症缝在我们的基因组上

致癌基因来自一些负责调节细胞生长的基础基因突变。当 DNA被致癌物质所损坏的时候，突变就会在这些基因中累积；不仅如此，在细胞分裂时，基因复制产生的随机错误也可以引起基因突变。前者也许可以预防，但后者却是内源性的。癌症是我们生长中的一个缺陷，这个缺陷深深根植于我们自身。我们摆脱自身的癌症依赖于摆脱自身衰老、再生、愈合、繁殖的生理过程。

癌症不是一种疾病

癌症不是一种疾病，而是一整族的疾病。这些疾病在基本的生物学层面上息息相关，它们都表现出是细胞的病理性增殖这一特点——它们有时是一些不知道该如何死亡的细胞，但更为确定的是一些不知道该如何停止分裂的细胞。这种异常的、不可控制的细胞生长，通常起源于某个单一细胞，细胞反复增殖，并且每一代都产生某种小的进化循环，产生越来越多进化了的细胞。不过，虽然前列腺癌、乳腺癌、淋巴癌之间有深刻的共性，虽然它们在细胞层面是联系在一起的，但是，每种癌症仍各有其自身的面貌。

我们仍然不知

我们仍然没有彻底了解胰腺癌和胆囊癌为什么和慢性粒细胞白血病与阿托莎乳腺癌有如此明显的差异。

重要领域的前景（2009年）

癌症生物学中有前景的领域，以及在实验室中进步从而正在变成临床现实的四大重要领域：
  • 第一个是免疫系统在特定种类癌症中的作用。免疫学家已经表明，使免疫系统重新活化确实对一些癌症有疗效，比如黑色素瘤。肿瘤中宿主免疫系统的作用，已经作为一个强有力的新焦点，出现在癌症治疗中。
  • 第二个领域是肿瘤的新陈代谢。
  • 第三个领域是癌细胞中基因调控的作用。在生物体中，几乎每个正常细胞（除了精子和卵细胞）都拥有一套相同的基因。然而，一个视网膜细胞表达察觉光或颜色的基因，一个白血细胞却表达对抗感染的基因。相同的基因蓝图如何创建出了如此不同的细胞呢？部分调控似乎是通过改变 DNA而并不直接改变基因编码。例如，可以对 DNA进行化学修饰，而且这些化学修饰可以改变基因在视网膜细胞与白血细胞中表达的方式。嗯，人们发现某些癌细胞已经破坏或改变了这些 DNA修饰和基因表达的通路，而这使它们的运作不同于正常细胞。这也是一个新兴的研究领域，毫无疑问会通向新的疗法和新的认识。
  • 最后一个有前景的研究领域是癌细胞微环境的作用，以及它与生长、入侵和转移的关系。为什么某些白血病只在骨髓和脾脏中发展？为什么前列腺癌会转移到骨骼？这些独特的环境和肿瘤生长或抗药能力之间的联系是什么？有针对特定癌细胞的特殊“避风港”，以及可能破坏这些“避风港”的新疗法吗？

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